イリノテカンの作用機序・副作用

イリノテカンはカンプト、トポテシンといった製剤があり、CPT-11と略されることもあります。イリノテカンはトポイソメラーゼ阻害薬に分類され、細胞分裂を阻害することで抗がん作用を発揮します。ここではイリノテカンの詳細な作用機序について説明します。

イリノテカンの作用機序

イリノテカンは肝臓などでカルボキシエステラーゼによる代謝を受け、活性代謝物であるSN-38に変換され抗腫瘍作用を発します。具体的にはⅠ型DNAトポイソメラーゼを阻害することによりDNA合成を阻害します。またⅡ型トポイソメラーゼ阻害薬としてエトポシドがあります。

I型はDNAのらせん構造を1本切断して結合させます。II型は2本切断して結合させます。つまりDNAの複製のために一度らせんを解消する働きをもつ酵素となります。

イリノテカンやエトポシドはトポイソメラーゼ阻害薬と総称されます。

SN-38はUGT1A1によって抱合反応を受けて不活化され腸管に排泄されますが、このUGT1A1活性の個体間差が、イリノテカンの副作用の個体間差の原因の一つとされています。遺伝子多型を調べることで事前のリスク評価が可能になります。

UGT1A1活性が低い場合はSN-38が不活化されず、副作用の発現率が高くなる仕組みです。

なお遺伝子多型にはUGT1A1*28とUGT1A1*6があり、いずれかをホモ接合体、またはいずれもヘテロ接合体で持つ場合はは重篤な副作用の発現率が高くなります。なおUGT1A1*28は「UGT1A1スター28」と読みます。

UGT1A1*28とUGT1A1*6をいずれもヘテロ接合体で持つ場合をダブルヘテロと呼ぶこともあります。

UGT1A1*28とUGT1A1*6をともに持たない野生型（-/-）やいずれかを持つヘテロ型（+/-）は上記と比べてハイリスクではありません。

またGrade 3以上の好中球減少症はUGT1A1*28とUGT1A1*6ヘテロ接合体で出現割合が大幅に高くなるため、UGT1A1血球減少に関わるマーカーとしても活用することができます。

イリノテカンはカルボキシエステラーゼによって代謝活性化され、UGT1A1によって不活化されます。この流れにおいて、イリノテカンが早く活性化されてしまうと、SN-38とUGT1A1の接触時間が増えてしまい、個人差が大きくなります。

そこでイリノテカンをリポソームに封入し、早期代謝を回避する製剤としてオニバイドがあります。

ただ、オニバイドは「がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な膵癌」のみに使用されます。このときレボホリナートとフルオロウラシルと併用し、遺伝子多型によって投与量の調節がある点に注意が必要になります。また、従来のイリノテカンとは有効性・安全性、薬物動態が異なるため、用法も異なる点に注意が必要です。

骨髄抑制（白血球数が3,000/m㎥未満または血小板数が10万未満）では禁忌に該当します。これはCTCAE5.0においてGrade2に該当します。

なお膵癌FOLFIRINOXにおいては禁忌基準が異なり、白血球数が3,000/m㎥未満または血小板数が7.5万未満となります。

またイリノテカンは下痢の副作用が多いですが、すでに水様便の患者に投与すると、脱水や電解質異常などにより致命的となることがあるため投与できません。

また多量の腹水や胸水がある場合も禁忌に該当します。理由については重篤な副作用が発現し、致命的となることがあるためです。

その他には、感染症、腸管麻痺、腸閉塞、間質性肺炎、黄疸などは禁忌に該当します。

膵がんFOLFIRINOXの臨床試験ではUGT1A1のホモ接合体、複合ヘテロ複合体は除外されています。そのため、遺伝子多型に該当する症例では減量を考慮することが一般的です。

イリノテカンは中等度催吐性リスク抗がん剤であるため、アプレピタント、5HT3拮抗薬、デキサメタゾンの併用が推奨されています。

イリノテカンのカルバミル基はコリン様症状を引き起こすことがあり、発汗や鼻水、急性下痢が主な症状です。ブチルスコポラミン、アトロピンなどの副交感神経遮断薬が有効になります。

イリノテカンによる下痢は市販後調査で43%と高頻度に認められています。この下痢は投与直後に発生する早発型と投与後24時間以降に発生する遅発型に分けることができます。

早発型はイリノテカンのカルバミル基によってコリン作動性の下痢と考えられます。そのため、ブチルスコポラミン、アトロピンなどの副交感神経遮断薬が有効になります。

一方で遅発型はSN-38による腸粘膜刺激によって起こります。SN-38はグルクロン酸抱合を受け、SN-38Gへ無毒化され、胆汁排泄されます。しかし腸内細菌のβグルクロニダーゼにより脱抱合が起こり、SN-38に戻ってしまいます。これが腸粘膜を障害し下痢を起こすことが知られています。

このとき腸内が酸性に傾くとSN-38の非イオン系が増え、再吸収されやすく、細胞障害性も高くなります。そのため、腸内をアルカリ性に傾けることで遅発性下痢の予防になります。

イリノテカンの下痢に対してビオフェルミンなどの整腸剤を服用すると、乳酸等が発生し、腸内pHが低下してしまいます。そのため、イリノテカン投与期間中は整腸剤や乳酸菌を含む食品摂取は避けた方が良いです。

ウルソデオキシコール酸、炭酸水素ナトリウム（食間）の併用により腸内をアルカリ性にし、酸化マグネシウムによってSN-38を含む便を排泄させるような予防法もあります。またアルカリイオン水（ボルビック等）を併用したり、SN-38Gの脱重合を抑制する半夏瀉心湯を併用することもあります。